Synergistische Hemmung der Replikation von SARS-CoV-2 durch Pyrimidinanaloga und Inhibitoren der Pyrimidinsynthese
Projektleiter: Prof. Dr. med. Matthias Dobbelstein
Schlüsselbereich
- Antivirale Strategien: Wirk- und Impfstoffe, Antikörper
Wer ist beteiligt?
- Prof. Dr. med. Matthias Dobbelstein (Projektleiter, UMG)
- Prof. Dr. Maren von Köckritz-Blickwede (TiHo)
- Prof. Dr. Asisa Volz (TiHo)
Was ist das Ziel?
Wir evaluieren die Kombination zweier pharmakologischer Strategien gegen die Vermehrung von SARS-CoV-2. Einerseits behandeln wir mit Molnupiravir, einem Cytidin-Analogon, das fälschlich in die Virus-RNA eingebaut wird. Andererseits hindern wir die Zellen an der Synthese von eigenen Pyrimidinbasen durch Inhibition des Enzyms DHODH. Die synergistische Wirkung dieser beiden Ansätze wird in Zell- und Tiermodellen getestet, um so einen Behandlungsansatz gegen COVID-19 zu entwickeln.
Publikationen
- Inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase cooperate with Molnupiravir and N4-hydroxycytidine to suppress SARS-CoV-2 replication. Kim M. Stegmann , Antje Dickmanns , Natalie Heinen, Claudia Blaurock, Tim Karrasch , Angele Breithaupt, Robert Klopfleisch, Nadja Uhlig, Valentina Eberlein, Leila Issmail, Simon T. Herrmann, Amelie Schreieck, Evelyn Peelen, Hella Kohlhof, Balal Sadeghi, Alexander Riek, John R. Speakman, Uwe Groß , Dirk Görlich, Daniel Vitt, Thorsten Müller, Thomas Grunwald, Stephanie Pfaender, Anne Balkema-Buschmann, and Matthias Dobbelstein. IScience, 104293. https://doi.org/https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104293
- Multiple redox switches of the SARS-CoV-2 main protease in vitro provide opportunities for drug design. Lisa-Marie Funk, Gereon Poschmann, Fabian Rabe von Pappenheim, Ashwin Chari, Kim M Stegmann, Antje Dickmanns, Marie Wensien, Nora Eulig, Elham Paknia, Gabi Heyne, Elke Penka, Arwen R Pearson, Carsten Berndt, Tobias Fritz, Sophia Bazzi, Jon Uranga, Ricardo A Mata, Matthias Dobbelstein, Rolf Hilgenfeld, Ute Curth, Kai Tittmann. Nature Communications 2024, 15:1, 15(1), 1–18, https://doi.org/10.1038/s41467-023-44621-0
- Evaluation of N4-hydroxycytidine incorporation into nucleic acids of SARS-CoV-2-infected host cells by direct measurement with liquid chromatography-mass spectrometry. Krzysztof Urbanowicz, Mikolaj Opielka, Kim M Stegmann, Antje Dickmanns, Matthias Dobbelstein, Godefridus J Peters, Ryszard T Smoleński. Nucleosides Nucleotides & Nucleic Acids 2024, https://doi.org/10.1080/15257770.2024.2346550
- N4-hydroxycytidine, the active compound of Molnupiravir, promotes SARS-CoV-2 mutagenesis and escape from a neutralizing nanobody. Zibat, A., Zhang, X., Dickmanns, A., Stegmann, K. M., Dobbelstein, A. W., Alachram, H., Soliwoda, R., Salinas, G., Groß, U., Görlich, D., Kschischo, M., Wollnik, B., & Dobbelstein, M., IScience, 26(10)2023, https://doi.org/10.1016/j.isci.2023.107786