Aufklärung der genetischen Regulierung der Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion mit Hilfe von Einzelzell-omics-Ansätzen
Projektleiterin: Prof. Dr. Yang Li
Schlüsselbereiche
- Digitale Infektionsmedizin: Individualisierte Patientenversorgung
- Pathophysiologie: Immunmodulation und -kontrolle
Wer war beteiligt?
- Prof. Dr. Yang Li (Projektleiterin, CiiM)
- Prof. Dr. med. Markus Cornberg (MHH)
Was war das Ziel?
Frühere Studien haben gezeigt, dass der Schweregrad der Erkrankung und die Immunantwort bei COVID-19-Patient*innen sehr unterschiedlich sind. Um die funktionellen Zusammenhänge zwischen molekularen Faktoren und ihren Wechselwirkungen, die die Immunantwort auf SARS-CoV-2 bestimmen, systematisch zu bewerten, werden wir in diesem Projekt "systemimmunologische Ansätze" auf ein breites Spektrum von Multi-omics-Daten anwenden, einschließlich DNA-Variation, Epigenetik, Transkriptom und Krankheitsphänotypen von COVID-19-Patient*innen. Wir werden Schlüsselgene von Immunwegen und epigenetische Marker identifizieren, die durch COVID-19 induziert werden, sowie die Immunzelltypen, in denen sie ihre Wirkung entfalten und die genetischen Regulierungsnetze rekonstruieren, die der COVID-19-Infektion zugrunde liegen. Dieses Projekt wird die Entwicklung einer personalisierten Medizin und die Prävention von Infektionskrankheiten einschließlich COVID-19 erleichtern.
Das wurde erreicht:
Eine Infektion mit dem Coronavirus 2 des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) führt bei einigen Patienten zu schwerem COVID-19 und bei anderen zu leichtem COVID-19. Es wurde festgestellt, dass dysfunktionale angeborene Immunantworten zum Schweregrad von COVID-19 beitragen, aber die wichtigsten Regulatoren sind noch unbekannt.
In diesem Projekt haben wir eine integrative Einzelzell-Multiomics-Analyse von peripheren mononukleären Blutzellen von hospitalisierten und rekonvaleszenten COVID-19-Patienten durchgeführt. In klassischen Monozyten identifizierten wir Gene, die potenziell durch eine unterschiedliche Chromatinzugänglichkeit reguliert werden. Anschließend ergaben Sub-Clustering- und Motivanreicherungsanalysen eine krankheitsspezifische Regulierung durch Transkriptionsfaktoren und ihre Ziele, einschließlich einer Interaktion zwischen C/EBPs und einer langen nicht-kodierenden RNA LUCAT1, die wir durch Loss-of-Function-Experimente validierten. Schließlich untersuchten wir genetische Risikovarianten, die allelspezifisches offenes Chromatin (ASoC) bei COVID-19-Patienten aufweisen, und identifizierten einen SNP rs6800484-C, der mit einer geringeren Expression von CCR2 assoziiert ist und zu einer höheren Viruslast und einem höheren Risiko für eine COVID-19-Hospitalisierung beitragen kann.
Insgesamt unterstreicht unsere Studie die vielfältigen genetischen und epigenetischen Regulatoren, die zu COVID-19 beitragen.
Publikationen
- Altered and allele-specific open chromatin landscape reveals epigenetic and genetic regulators of innate immunity in COVID-19. Zhang, B., Zhang, Z., Koeken, V. A. C. M., Kumar, S., Aillaud, M., Tsay, H.-C., Liu, Z., Kraft, A. R. M., Soon, C. F., Odak, I., Bošnjak, B., Vlot, A., Deutsche COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI), Swertz, M. A., Ohler, U., Geffers, R., Illig, T., Huehn, J., Saliba, A.-E., Li, Y., Cell Genomics 2022, 100232, https://doi.org/10.1016/j.xgen.2022.100232